Wie ist die Wirksamkeit von CoronaVac einzuschätzen?

CoronaVac-Ampulle. Bild: Breno Esaki / Agência Saúde/CC BY-2.0

Die WHO-Zulassung dieses zweiten chinesischen Impfstoffs, der trotz einer schlechten „Marketingzahl“ eine gute Wirksamkeit aufweist, wird für die Eindämmung der Corona-Pandemie als entscheidend eingeschätzt.

Die WHO hat einen weiteren chinesischen Impfstoff mit dem Handelsnamen CoronaVac die Notfallzulassung erteilt. CoronaVac ist einer von zwei chinesischen Vakzinen, mit denen die Impfkampagnen in mehr als 70 Ländern weltweit durchgeführt werden. Beide Impfstoffe dürften in Ländern mit niedrigem Einkommen bald in großer Menge zur Verfügung stehen (Mallapaty S. WHO approval of Chinese CoronaVac Covid vaccine will be crucial to curbing pandemic. Nature 4.6. 2021).

 

Für CoronaVac wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit in einer Phase-III-Studie bei Personen aus dem Gesundheitswesen in Brasilien 51 Prozent beträgt, und Wissenschaftler sagen, es wird der Schlüssel zur Eindämmung der Pandemie sein (Palacios R, et al. Efficacy and safety of the COVID-19 inactivated vaccine in healthcare professionals in Brazil: The PROFISCOV Study. SSRN Posed 14.4.2021      ).

Die Wirksamkeit von CoronaVac sei geringer als die der sieben anderen Impfstoffe, die bereits von der WHO gelistet wurden, heißt es in dem Artikel. Aber, was wichtig sei, Studien deuten darauf hin, dass diese Vakzine – ein inaktivierter Virusimpfstoff, der von der Pekinger Firma Sinovac hergestellt wird – zu 100 Prozent wirksam ist, um schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle zu verhindern.

Für die bisher in der EU zugelassenen vier genetischen Covid-19-Impfstoffe gibt es unterschiedlich hohe Angaben zu ihrer Wirksamkeit. So wird für die beiden mRNA-Impfstoffe Comirnaty und Covid-19-Impfstoff Moderna eine Wirksamkeit von 95 Prozent bzw. 94 Prozent angegeben, während für die beiden Vektor-Impfstoffe Vaxzevria und Covid-19-Impfstoff Janssen eine Effektivität von jeweils 67 Prozent errechnet wurde (Kolenda KD. Wie wirksam sind die Covid-19-Impfstoffe? Telepolis 29.4.2021).

Wie sind nun diese unterschiedlich hohen Prozentzahlen zu bewerten? Aus diesen Angaben könnte man den Schluss ziehen, dass die Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe am höchsten, die der beiden Vektor-Impfstoffe etwas geringer und CoronaVac am niedrigsten einzuschätzen seien.

Vor einigen Wochen hat Florian Rötzer in einem Artikel die hohen Prozentangaben für die Wirksamkeit der Impfstoffe in Frage gestellt (Rötzer F. 95 Prozent: Fragwürdige Wirksamkeitsangaben der Impfstoffe. Krass  konkret 14.5.2021). Er hat darauf hingewiesen, dass nur die viel versprechenden Zahlen für die relative Risikoreduktion (RRR) von 90 Prozent und mehr in den Medien verbreitet werden und nicht die Zahlen der absoluten Risikoreduktion (ARR), die sich um ein Prozent bewegen. Wie ist diese Kritik zu verstehen und was bedeutet sie für die Beurteilung der Wirksamkeit der Covid-19-Impfstoffe, insbesondere von CoronaVac?

Exkurs über die Risiko-Messgrößen der Wirksamkeit

Die Evidenzbasierte Medizin beschäftigt sich mit der Messung von Behandlungseffekten bei der Arzneimitteltherapie (Kunz R. et al. Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Deutscher Ärzteverlag, Köln 2000, S. 128 ff.). Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Behandlung werden randomisierte und kontrollierte Interventionsstudien durchgeführt, die sogenannten RCTs. Dazu gehören auch die Phase-III-Studien der oben genannten Impfstoffe.

Ein harter Endpunkt in einer RCT, an dem die Wirksamkeit einer Arzneimittelbehandlung gemessen werden kann, ist der Vergleich der Zahl der Todesfälle in der Kontrollgruppe unter Placebo (KG) und in der mit dem Arzneimittel behandelten Interventionsgruppe (IG). In den meisten dieser Arbeiten werden die Ergebnisse als relative Risikoreduktion (RRR) angegeben. Dabei finden sich meist Prozentwerte im zweistelligen Bereich.

Seit mehr als 20 Jahren ist es jedoch medizinisches Lehrbuchwissen, dass nicht die RRR, sondern nur die absolute Risikoreduktion (ARR) für die Beurteilung der Wirksamkeit einer Arzneimitteltherapie in quantitativer Hinsicht ein geeigneter Parameter ist (Kunz R. et al.). Deren reziproker Wert als „number needed to treat“ (NNT) bringt die Effizienz anschaulich zum Ausdruck.

Zur Illustration der Zusammenhänge zwischen den Risiko-Messgrößen RRR und ARR sind in Tabelle 1 die Behandlungsergebnisse von drei hinsichtlich des Ausgangsrisikos unterschiedlichen Interventionsstudien (A, B und C) dargestellt (siehe auch die Legende von Tabelle 1)

 

 

Tab. 1: Anzahl der Verstorbenen, Ereignisraten, RRR, ARR und NNT in drei verschiedenen Studien A, B und C mit jeweils 10.000 Probanden in der Kontrollgruppe (KG) und der Interventionsgruppe (IG), bezogen auf eine Studiendauer von 5 Jahren und einem Jahr (aus 6). RRR: relative Risikoreduktion, ARR: absolute Risikoreduktion, NNT: number needed to treat.

 

Die erste Spalte der Tabelle zeigt die Zahlen der Verstorbenen pro jeweils 10.000 Probanden in der KG und der IG während der Studiendauer von 5 Jahren an. Diese Zahlen sind zu Demonstrationszwecken so gewählt, dass sie in den drei Studien um jeweils eine Zehnerpotenz abnehmen.

Die zweite Spalte zeigt die entsprechenden Ereignisraten in Prozent. In der dritten Spalte ist dargestellt, dass in den verschiedenen Studien A, B und C trotz abnehmender Ereignisraten in der KG (Ausgangsrisiko) die relative Risikoreduktion (RRR) bei 33 Prozent unbeeinflusst bleibt, wohingegen die absolute Risikoreduktion (ARR) in der vierten Spalte von klinisch bedeutsamen zehn Prozent (Studie A) auf bedeutungslose 0,1 Prozent (Studie C) absinkt.

Ärztinnen und Ärzte finden es häufig ungewohnt, mit diesen relativ abstrakten Risiko-Messgrößen umzugehen und sie auf ihre Patienten anzuwenden. Als Hilfestellung wurde ein Begriff entwickelt, der sich unmittelbar aus der ARR ableitet und eine intuitiv eingängige Vorstellung über die Wichtigkeit des beobachteten Effekts vermittelt (Kunz R. et al.).

Es ist die „number needed to treat“ (NNT), die in der fünften Spalte von Tabelle 1 aufgeführt ist und sich einfach als Kehrwert der ARR errechnet. Die NNT gibt die Anzahl der Patienten an, die behandelt werden muss, um ein Ereignis, hier einen Todesfall, zu verhindern. Sie steigt von 10 in Studie A auf 1000 in Studie C an. Trotz des geringen Behandlungseffektes beträgt auch in der Studie C die RRR unverändert 33 Prozent.

Der Vergleich von Studienergebnissen ist dann schwierig, wenn die Studiendauer sich deutlich unterscheidet. Zur Orientierung kann dann die Berechnung auf die gleiche Dauer, zum Beispiel 1 Jahr, erfolgen. Diese „fiktiven“ NNT-Werte sind ebenfalls in der fünften Spalte von Tabelle 1 aufgeführt.

Insgesamt soll diese Darstellung demonstrieren, dass die Wirksamkeit einer Behandlungsmaßnahme nur mit der ARR und der NNT verlässlich beurteilt werden kann. Die ARR bezieht sich auf die Gesamtzahl der Studienteilnehmer, hier jeweils 10.000 Probanden in der KG und der IG, und reagiert empfindlich auf das Ausgangsrisiko (Ereignisrate in der KG).

Im Gegensatz dazu ist die RRR kein geeigneter Parameter für vergleichende Untersuchungen der Wirksamkeit von Behandlungseffekten. Sie bezieht sich nur auf die Zahl der Verstorbenen. Da diese Messgröße unabhängig von der Ereignisrate und dem Ausgangsrisiko ist, ergeben sich meist beeindruckende Prozentzahlen im zweistelligen Bereich.

Deshalb wird sie mit großer Vorliebe von der pharmazeutischen Industrie zur Beschreibung der Wirksamkeit von Maßnahmen herangezogen und trägt daher auch den Spitznamen „Marketingzahl“, während die ARR als absolute Zahl den „wirklichen Effekt“ reflektiert und die NNT die „klinische Zahl“ darstellt (Kunz R. et al.).

Am Rande sei hier angemerkt, dass in der Veröffentlichung, aus der die oben angeführte Tabelle stammt, gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (Herzkranzgefäßeinengung) Lebensstiländerungen zur Sekundärprävention wie die Beendigung des Rauchens, eine gesunde fettarme Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität und Stressabbau in der Summe die Wirksamkeit einer kombinierten medikamentösen Therapie deutlich überschreiten (Kolenda KD. Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit: Effizienz nachweisbar. Deutsches Ärzteblatt 2005; 102:1889- 1895   ). Die Grundlage für diese Analyse war die Feststellung der ARRs und NNTs in den vorliegenden einschlägigen RCTs.

Absolute Risikoreduktion und „number needed zu vaccinate“

Was bedeuten diese Erkenntnisse nun für die Beurteilung der Ergebnisse der Impfstudien? Zu diesem Thema ist am 20.4.2021 eine bedenkenswerte Veröffentlichung mit dem Titel „Covid-19 vaccine efficacy and effectiveness- the elephant (not) in the room“ in der renommierten Wissenschaftszeitschrift „The Lancet Microbe“ zur Diskussion gestellt worden.

„The elephant in the room“ (der Elefant im Raum)“ ist eine im englischen Sprachraum häufig gebrauchte  Metapher, die ein offensichtliches Problem bezeichnet, das zwar im Raum steht, aber dennoch von den Anwesenden aus verschiedenen Gründen nicht angesprochen wird. Die Gründe für das Schweigen können vielfältiger Natur sein, beispielsweise die Angst vor persönlichen Nachteilen.

Zunächst wird in dem besagten Artikel darauf hingewiesen, dass inzwischen in wissenschaftlichen Fachzeitschriften die Ergebnisse einer Reihe von Studien über die vier oben genannten, in der EU zugelassenen Impfstoffe und den russischen Impfstoff Sputnik V vom Gamaleya-Institut in Moskau veröffentlicht worden sind. Weiterhin seien Auszüge aus diesen Ergebnissen über die Medien weit verbreitet, aber zum Teil auch missverständlich dargestellt worden.

Wie oben schon erwähnt, ist es allgemeine Praxis, die Wirksamkeit der Impfstoffe allgemein als relative Risikoreduktion (RRR) anzugeben. Diese errechnet sich, wie angegeben, aus den Ereignisraten in der Kontroll- bzw. der Placebogruppe (KG) und der Gruppe der Geimpften (IG).


Wie die Risiko-Messgrößen RRR, ARR und NNT einfach zu berechnen sind, soll an Hand der Zahlenwerte in der Studie A der Tab. 1 kurz demonstriert werden:

RRR ist gleich Ereignisrate in der KG minus Ereignisrate in der IG geteilt durch Ereignisrate in der KG: 30% – 20% / 30 % gleich 33 %;

ARR ist gleich Ereignisrate in der KG minus Ereignisrate in der IG: 30%- 20% gleich 10 %;

NNT ist gleich 1/ARR: 1 entsprechend 100 %: 10 % gleich 10.

NNV wird analog berechnet.


Aus der festgestellten Wirksamkeit mit der Risikomessgröße RRR wird ein Ranking der Impfstoffe abgeleitet, wobei die mRNA-Vakzine von Biontech-Pfizer und Moderna von 95 bzw. 94 Prozent Wirksamkeit ganz oben stehen. Dann folgen der russische Impfstoff Sputnik V mit 90 Prozent und zuletzt die Impfstoffe von Johnson & Johnson und AstraZeneca mit jeweils 67 Prozent (siehe Abbildung 1).

Abb. 1: RRR- und der NNV-Werte (mit 95-prozentigen Vertrauensbereich) für die fünf Covid-19-Impfstoffe (aus 8). RRR: relative Risikoreduktion, NNV: number needed to vaccinate.

 

Die Autoren stellen fest, dass die Risiko-Messgrößen der Wirksamkeit jedoch vor dem Hintergrund des Risikos gesehen werden sollten, mit Covid-19 infiziert zu werden und zu erkranken. Dieses Risiko variiert hinsichtlich seiner Häufigkeit von Bevölkerung zu Bevölkerung in den verschiedenen Ländern und in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Infektionsverlaufs in einer Region.

Während die RRR nur Teilnehmer berücksichtigt, die von dem Impfstoff profitieren könnten, weil sie sich infiziert haben und erkrankt sind, berücksichtigt die absolute Risikoreduktion (ARR)- das ist die Differenz zwischen den Ereignisraten der KG und der IG, das heißt, den Erkrankungsraten ohne und mit Impfstoff- die gesamte geimpfte Population.

ARRs werden jedoch in der Regel ignoriert, schreiben die Autoren des Lancet-Artikels, weil sie eine viel weniger beeindruckende Effektgröße als die RRRs ergeben: 1,3 Prozent für den Impfstoff für AstraZeneca, 1,2% für den von Moderna, 1,2 Prozent für den von Johnson & Johnson, 0,93 Prozent für Sputnik V und  0,84 Prozent für den Impfstoff von Biontech-Pfizer.

Wie oben bei der Bestimmung der NNT dargestellt, kann analog aus der ARR auch ein Zahlenwert abgeleitet werden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs realistisch einzuschätzen. Diese Zahl heißt bei Impfstoffen „number needed to vaccinate“ (NNV). Sie bedeutet die Anzahl der Impfungen, die erforderlich sind, um eine weitere Erkrankung mit Covid-19 zu vermeiden, und errechnet sich, wie oben dargestellt, aus dem Kehrwert der ARR, d. h. aus 1/ARR.

NNVs bringen eine andere Perspektive: 76 für den Impfstoff von Moderna, 78 für den von Astrazeneca, 80 für das Gamaleya-Vakzin, 84 für das von Johnson & Johnson und 117 für den Impfstoff von Biontech-Pfizer (siehe auch Abbildung 1). Je niedriger die Zahl ausfällt, desto stärker ist die Wirksamkeit.

Die Erklärung für diese Unterschiede liegt in der Kombination von Impfstoffwirksamkeit und den unterschiedlichen Hintergrundrisiken von Covid-19 in den zugrunde liegenden Studien. ARR (und NNV) reagieren empfindlich auf das Hintergrundrisiko- je höher das Risiko, desto höher die Wirksamkeit und desto niedriger die NNV.

Aus der Art und Weise, wie Studien durchgeführt und Ergebnisse präsentiert werden, können also viele Lehren gezogen werden, sagen die Autoren. Mit der alleinigen Verwendung von RRRs und unter Auslassung von ARRs kommt es zu einem Bias, zu einer Verzerrung der Berichterstattung, die die Interpretation der Wirksamkeit von Impfstoffen beeinflusst.

Bei der Kommunikation über die Wirksamkeit von Impfstoffen, insbesondere bei Entscheidungen im Bereich des öffentlichen Gesundheitswesens, wo es z. B. um die Wahl des zu kaufenden und einzusetzenden Impfstoffs geht, ist ein vollständiges Bild davon, was die vorliegenden Daten über die Vakzine tatsächlich zeigen, wichtig. Auch muss sichergestellt sein, dass Vergleiche zwischen den Vakzinen auf allen vorliegenden Daten basieren und nicht ein wesentlicher Teil der Ergebnisse ausgespart wird. Dazu gehören die Messgrößen ARR und NNV, auch wenn sie nicht allen gefallen.

Wachsende Bedeutung der chinesischen Impfstoffe

Die Zulassung von CoronaVac am 1.6.2021 erfolgte etwa einen Monat, nachdem die WHO einen weiteren chinesischen Impfstoff von der staatlichen Firma Sinopharm gelistet hatte, der eine Wirksamkeit von 79 Prozent gegen symptomatische Erkrankungen zeigte, wird im Nature-Artikel berichtet (Mallapaty S.).

Beide Impfstoffe seien bereits weit verbreitet und treiben Chinas massive interne Impfkampagne voran. In China wird zurzeit die erstaunliche Zahl von 20 Millionen Menschen am Tag geimpft (Mallapaty S. China is vaccinating a staggering 20 million people a day. Nature 9.6.2021).

CoronaVac unterstützt Impfkampagnen in mehr als 40 Ländern wie z. B. Chile und Botswana. Weltweit wurden mehr als 600 Millionen Dosen geliefert. Sinopharms Impfstoff wurde in vielen weiteren Ländern zugelassen. Doch die jetzt erfolgte Notfallzulassung von CoronaVac durch die WHO könnte nun die weite Verbreitung beider Impfstoffe in Ländern mit niedrigem Einkommen durch die COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX)-Initiative erleichtern.

Die Angabe der Wirksamkeit der WHO von 51 Prozent für CoronaVac basiert auf Daten aus einer Phase-III-Studie von Personen des Gesundheitswesens in Brasilien, die im April 2021 als Preprint online veröffentlicht wurden (2; siehe Tabelle 2)).

 

 

Tab 2.: Anzahl der Erkrankten bei 4870 nicht geimpften Teilnehmern in der KG und 4953 geimpften Teilnehmern in der IG, Ereignisraten, RRR, ARR und NNV des Covid-19-Impfstoffs CoronaVac (nach 2). RRR: relative Risikoreduktion, ARR: absolute Risikoreduktion, NNV: number needed to vaccinate.

 

Die Darstellung in Tabelle 2 zeigt, dass in der brasilianischen Studie für CoronaVac zwar „nur“ eine RRR von 51 Prozent festgestellt werden konnte, aber eine ARR von 1,8 Prozent. Dieser Wert ist im Vergleich mit den übrigen untersuchten Covid-19-Impfstoffen als günstig einzuschätzen. Das wird auch durch den niedrigen NNV-Wert deutlich: Bei CoronaVac müssen 56 Personen geimpft werden, um einen Krankheitsfall zu verhindern. Bei Comirnaty, dem Impfstoff von Biontech-Pfizer, sind es mehr als doppelt so viele (vergleiche Abbildung 1)

Von den 9.823 Teilnehmern, die in die Analyse einbezogen wurden, hatten 253 eine Erkrankung – 85 in der geimpften Gruppe und 168 unter denen, die das Placebo erhielten. Keiner der geimpften Personen musste ins Krankenhaus eingeliefert werden oder starb an Covid-19.

Kleinere Phase-III-Studien in Indonesien und der Türkei haben eine höhere RRR-Werte von bis zu 84 Prozent gezeigt.

Nach vorläufigen Ergebnissen von sogenannten Phase-IV-Studien während der Impfkampagne in Chile, an der dort 2,5 Millionen Menschen teilnahmen, wurde die Wirksamkeit von CoronaVac zur die Prävention von Covid-19 auf 67 Prozent und zur Verhinderung eines Todesfalls durch die Erkrankung auf 80 Prozent geschätzt, trotz des Vorhandenseins der Alpha (B.1.1.7)- und Gamma (P.1)-Varianten des Virus SARS-CoV-2.

Vorläufige Ergebnisse aus der Stadt Serrana, in der die CoronaVac-Studie durchgeführt wurde, wurden vor einigen Tagen auf einer Pressekonferenz in Brasilien detailliert vorgestellt. Die Daten deuten darauf hin, dass CoronaVac für eine signifikante Delle in der Pandemie sorgen könnte, urteilt der Autor des Nature-Artikels (Mallapaty S.).

Das Butantan-Institut in Sao Paulo führte die Studie durch, in der fast die gesamte erwachsene Bevölkerung von Serrana mit CoronaVac geimpft wurde. Dabei wurde festgestellt, dass der Impfstoff Erkrankungen von Covid-19, Krankenhausbehandlungen und Todesfälle signifikant reduzierte.

Die Tatsache, dass CoronaVac eine ganze Stadt schützen kann, obwohl fast 40 Prozent der Bevölkerung täglich in Gebiete pendeln, in denen die Pandemie wütete, ist „bemerkenswerter Beweis“, dass dieser Impfstoff ein „game-changer bei der Kontrolle der Pandemie“ sein könnte, sagte der Studienleiter Ricardo Palacios, medizinischer Direktor der klinischen Forschung am Butantan-Institut.

Beide zugelassenen chinesischen Impfstoffe verwenden eine etablierte Technologie auf der Grundlage inaktivierter Viren und können bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden, was die Anwendung in ressourcenarmen Umgebungen erleichtert.

Abschließend konstatiert der Autor des Nature-Artikels (Mallapaty S.), dass es so scheint, als ob diese Art von Covid-19-Impfstoffen weniger Schutz gegen die Krankheit zu bieten habe als mRNA-Impfstoffe von Biontech-Pfizer oder die anderen in Abbildung 1 aufgeführten Vakzine. Das sieht er als eine gesicherte Tatsache an und diskutiert im letzten Abschnitt seines Artikels verschiedene Hypothesen, woran das eventuell liegen könnte.

Dass dieser Eindruck jedoch wahrscheinlich vor allem einem Bias, das heißt, einer verzerrten Darstellung der Untersuchungsergebnisse, geschuldet ist, bei der als Risiko-Messgröße nur die „Marketingzahl“ RRR und nicht die ARR als „Zahl für den wirklichen Effekt“ und die NNV als „klinische Zahl“ berücksichtigt worden sind, das erörtert er leider nicht.

 

 

Klaus-Dieter Kolenda, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin – Gastroenterologie, Facharzt für Physikalische und Rehabilitative Medizin- Sozialmedizin, war von 1985 bis 2006 Chefarzt einer Rehabilitationsklinik für Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, der Atemwege, des Stoffwechsels und der Bewegungsorgane. Seit 1978 ist er als medizinischer Sachverständiger bei der Sozialgerichtsbarkeit in Schleswig-Holstein tätig. Zudem arbeitet er in der Kieler Gruppe der IPPNW e.V. (Internationale Ärztinnen und Ärzte für die Verhinderung des Atomkriegs und für soziale Verantwortung) mit. E-Mail: klaus-dieter.kolenda@gmx.de

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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